Минтофф начал свою политическую карьеру в конце Второй Мировой войны. Он являлся основателем и лидером мальтийской Лейбористской партии с 1949 по 1984 годы.
Политик возглавлял правительство страны в 1955-58 и 1971-84 гг. Именно с его деятельностью связывают провозглашение Мальты республикой в 1974 году и закрытие на острове последней военной базы Великобритании в 1979 году, после чего британская королева перестала считаться главой государства даже формально.