Неизвестный Эрнст Иосифович родился 9 апреля 1925 года (по другим данным, 1926 года) в Свердловске. Его отец работал врачом, мать Белла Дижур — детская поэтесса. Родители были репрессированы в 1930-е годы.
В 1943 году он добровольцем ушел на фронт. В апреле 1945 года в Австрии был тяжело ранен. За проявленные мужество и героизм был награжден орденом Красной Звезды.
В 1945 году преподавал рисунок в Суворовском училище в Свердловске.
С 1946 года по 1947 год учился в Академии художеств Латвийской ССР в Риге, в 1954 году окончил Московский художественный институт имени В.Сурикова (мастерская Матвея Манизера). Параллельно с учебой в институте посещал занятия на философском факультете Московского государственного университета.
С 1954 года участвовал в художественных выставках Москвы.
В 1955 году стал членом Союза художников СССР, исключен в 1962 году после конфликта с Никитой Хрущевым при его посещении выставки "К 30-летию МОСХа" в Манеже, участником которой был скульптор.
В 1957 году получил медаль на конкурсе молодых художников на VI Всемирном фестивале молодежи и студентов в Москве. В 1959 году стал победителем конкурса на проект монумента Победы.
В 1961 и 1963 году в Москве прошли персональные выставки Эрнста Неизвестного.
В 1950-е годы сформировал свой собственный стиль, сочетающий черты символизма и бурного, темпераментного экспрессионизма. В основном работал с бронзой, в которой отливались во многих вариантах его скульптурные замыслы, а в монументально-декоративных рельефах — с бетоном. Среди важнейших циклов мастера — "Гигантомахия" (с 1958), "Образы Достоевского" (с 1963), "Образы Данте" (с 1966).
В 1965 году занял первое место в Международном конкурсе Данте в Музее современного искусства в Белграде, Югославия. В Югославии создал две скульптуры — "Кентавр" и "Каменные слезы".
В том же году совместно с Марком Шагалом выставлялся в галерее Гросвенор в Лондоне, в 1970 году прошли выставки скульптора в Музее современного искусства в Париже, в итальянском Музее изящных искусств в Локарно.
Неизвестным были созданы 150-метровый декоративный рельеф "Монумент Дружбы детей мира" в пионерском лагере Артек в Крыму (1966), Памятник в честь дружбы народов ("Цветок Лотоса") на Асуанской плотине в Египте (1968), 15-метровая скульптура "Прометей" для выставки "Электроника-72" (1972), 970-метровый рельеф для Института электроники и техники в Москве (1974), скульптурный памятник "Крылья" для Института легких сплавов в Москве, монументальный архитектурный фасад для здания ЦК компартии в Ашхабаде (1975).
В 1974 году скульптор исполнил надгробие Никиты Хрущева на Новодевичьем кладбище в Москве.
В 1976 году эмигрировал сначала в Швейцарию, в 1977 году — в США.
В 1976 году завершил создание бронзовой головы Дмитрия Шостаковича по заказу Центра Кеннеди в Вашингтоне.
В 1980-х годах неоднократно выставлялся в галерее Магна в Сан-Франциско. По заказу галереи в конце 1980-х годов создал цикл Man through the Wall, который был посвящен крушению коммунизма.
В 1988 году создал модель скульптуры "Новая статуя Свободы" в честь Китая и стран третьего мира. В 1989 году завершил работу над иллюстрациями к юбилейному изданию произведений Сэмюэла Беккетта.
Несколько скульптурных изображений распятия, созданных Неизвестным, приобрел Папа Римский Иоанн Павел II для музея Ватикана.
Им были написаны иллюстрации к Библии — "Пророки", "Экклезиаст" и "Книга Иова".
С 1989 года мастер часто приезжал в Россию. В 1994 году создал статуэтку ТЭФИ. В 1995 году его скульптура "Золотое дитя" была установлена в морском порту Одессы (Украина).
В июне 1996 года в Магадане на сопке Крутой был открыт монумент "Маска Скорби" Эрнста Неизвестного. Центральная скульптура монумента — стилизованное лицо человека, из левого глаза которого текут слезы в виде маленьких масок. Правый глаз изображен в форме окна с решёткой. На обратной стороне — плачущие женщины и обезглавленный мужчина на кресте. Внутри монумента — копия типичной тюремной камеры сталинского времени.
В 2000 году создана композиция "Возрождение" в Москве.
В 2003 году в Кемерове на территории музея Красная Горка открыт 10-метровый бронзовый Памятник погибшим шахтерам Кузбасса.
Монумент был спонсирован из собственных средств скульптора.
В 2004 году его скульптурная композиция "Древо Жизни" была открыта в присутствии автора на пешеходном мосту "Багратион" в Москве.
Последним его монументом стал памятник Дягилеву, установленный в Перми в 2007 году.
В последние годы перенес тяжелую операцию по удалению опухоли. Скульптор ослеп на один глаз, его практически не слушались руки, но он продолжал творить. Неизвестный делал рисунки, которые потом переводились на ватман через увеличительный фонарь.
С 1962 года мастер выступал с теоретическими статьями и лекциями о синтезе в искусстве, призванном сочетать художественный опыт архаики и авангарда.
Эрнст Неизвестный был приглашенным профессором Нью-Йоркского университета, Гарвардского университета, Йельского университета, Калифорнийского университета, Колумбийского университета, членом шведской Королевской академии наук, почетным членом Европейской академии искусств, наук и гуманистики в Париже, действительным членом Академии искусств и наук в Нью-Йорке, членом Латвийской академии наук.
В 1996 году был советником по культуре президента РФ Бориса Ельцина.
Был награжден орденом Красной Звезды (1945), российскими орденами "За заслуги перед Отечеством" III степени (1996), Почета (2000).
В 1996 году был удостоен Государственной премии РФ.
В 1987 году в шведском городе Уттерсберге открылся музей "Древо жизни", посвященный творчеству Эрнста Неизвестного.
В 2013 году Музей скульптора Эрнста Неизвестного открылся на его родине в Екатеринбурге.
